通过6个问题,知晓阿尔茨海默病的药物治疗策略丨临床“药”点
导读

阿尔茨海默病(AD)是世界范围最普遍的神经退行性疾病。目前美国约有550万人受影响,全世界约有4700万人受到影响。预计到2050年,每33秒钟将出现1例新的AD病例,每年新增病例近100万例。目前有两类药物获批用于改善患者的认知功能,并且有时会使用一些其他药物来控制患者的行为症状。在用药过程中,应当对临床疗效进行持续评估,并且在适当的时候考虑停药。本文通过6个问题对AD目前药物治疗的相关要点进行全面介绍,同时也介绍了潜在治疗的药物。

 

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01

 目前获批治疗AD的两类药物有哪些?

 

 

1. 胆碱酯酶(ChEI)抑制剂
 
目前有四种药物可用于治疗AD,并且所有药物都在十多年前就已获得批准。其中,一线药物为乙酰胆碱酯酶(ChEI)抑制剂,如多奈哌齐,利斯的明和加兰他敏。AChE抑制剂可以可逆地与乙酰胆碱酯酶相结合,从而增加了神经递质乙酰胆碱在突触间隙中保留的时间。由于ChEI抑制剂延缓了进展性认知衰退,所以它们被批准用于治疗AD。
  
这些药物之间的有效性无显著差异。多奈哌齐是常用的处方药,因为它有很好的耐受性,但这些药物中的任何一个都可以用来启动治疗。应对患者的认知功能、胃肠道不耐受症状和体重的变化进行监测。美国老年医学会2015年更新的对老年人可能不适当药物使用标准提出了一项强有力的建议,基于中等质量的证据,避免有晕厥史的患者使用ChEI抑制剂,以免造成心动过缓和体位性低血压的风险增加。然而,医生需权衡老年患者用药的特定风险与益处。
 
2. NMDA受体拮抗剂
 
第四种药物为美金刚。美金刚是目前唯一获得FDA批准的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,用于中度至重度AD的治疗,通过阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤而起作用。
 
用于AD的所有药物均可减缓疾病进展并可延缓症状发展,但它们并没有显著改善认知功能或治愈疾病的作用。这些药物的疗效为适度的,其有效性的临床意义是值得怀疑的。对于患者和家属来说,了解这一点非常重要,以避免不切实际的期望。
 
02

 胆碱酯酶抑制剂用药时要注意哪些副作用问题?

 

了解药物的副作用,有助于确定哪些患者适合使用这些药物。ChEI的不良反应一般较轻,耐受性良好,并可在1至2周内消退。胃肠道反应很常见,主要是腹泻、恶心和呕吐,持续时间短暂,但大约有20%的患者会出现这种不良反应,高剂量的多奈哌齐与胃肠道反应发生率较高有关。其他潜在的副作用还包括心动过缓、晕厥、横纹肌溶解、恶性综合征和食管破裂。
 
剂量:ChEI的剂量应当缓慢滴定,从而减少副作用的发生。从最低剂量开始并维持4周,使得患者有足够时间来适应副作用。有些患者可能需要更长的调药时间。随着剂量的增加,副作用发生的可能性也会增加,如果副作用没有消退,则考虑调整为稍低的剂量并维持治疗。
 
胃肠道作用:考虑到ChEI相关的胃肠道不良作用,显著厌食和体重减轻的患者通常应避免使用此类药物。另外,利斯的明作为一种透皮贴剂,可以用于正在经历胃肠道副作用的患者。
 
心动过缓风险:有明显心动过缓或正在服用降低心率药物的患者,如果服用ChEI,症状可能恶化。心动过缓导致的晕厥是一个重要的问题,尤其对于已经有跌倒或骨质疏松引起骨折风险的老年患者,应当特别注意。

 

03

NMDA受体拮抗剂用药时要注意哪些副作用问题?

 

美金刚的副作用一般比ChEI更轻。在临床试验中,除了头晕、混乱和妄想的发生率增加之外,美金刚在其他方面的耐受性更好,副作用更少。
 
不过,在对肾功能不全患者进行用药时需要谨慎。对于肌酐清除率为5~29 mL/min的患者,推荐的最大总日剂量为10 mg(每日两次)或14 mg(每日一次)。
 
04

 痴呆伴随行为问题如何处理?

 

痴呆常常伴随着行为和精神问题,然而并没有药物获批用于治疗AD患者的这类症状。最近一项随机对照试验显示,右美沙芬-奎尼丁有助于减轻AD患者的躁动症状,但跌倒、头晕和腹泻的发生率明显增加。
 
虽然有些医生会为这类患者开具标签外用药,但大多数临床试验尚未发现这些疗法对与AD相关精神症状有明显改善,因此建议使用非药物干预作为初始治疗。
 
对于使用药物治疗行为和精神症状的患者,应每3至6个月评估一次,以确定药物是否确实有效减轻了患者的相应症状。如果症状没有减轻,则应当开始尝试停药,并仔细监测以确定相应症状是否发生变化。与痴呆有关的行为症状可能会随着停药而恶化,但低剂量和高剂量的药物也可能对患者同样有效。随着痴呆的进展,患者某个阶段的症状也可能会减轻。 

 

05

 什么时候考虑停止药物治疗?

 

患者通常在疾病早期开始接受ChEI治疗,虽然没有研究对服药1年以上的获益和风险进行评估,但有些患者服用此类药物已有多年。通常建议对患者进行定期评估,例如每3至6个月评估一次,以了解药物对认知功能的改善效果和不良反应情况。
 
如果在合理的时间内(例如12周),患者的认知和功能状态情况不如预期,则应停止这些药物。在某些情况下,停用ChEI治疗可能会对认知和神经精神症状产生负面影响。患者的认知功能改善情况通常需要来自家庭和护理人员的观察与汇报,为了确定适合患者的治疗方案,这些信息的采集对于医生而言至关重要。
 
一些中重度痴呆的患者,虽然此前已经从治疗中得到了获益,但是当患者发展为晚期痴呆,并失去功能独立性时,考虑停止治疗是合理的,因为在这一阶段,药物已经不能达到最初保留认知和功能的目的。对中重度痴呆患者进行随机停药的试验结果表明,大多数患者可以安全停药且耐受性良好。
  
不过,对于正在使用高剂量ChEI的患者,不建议突然停药,大多数临床研究是在2至4周内逐渐减量的。服用最大剂量ChEI的患者,在完全停药之前,应当先持续2周的低剂量用药。
  
06

目前的研究和潜在的新治疗药物有哪些?

 

随着对AD病理生理学认识的提高促使了许多新的治疗药物的研发和试验。2018年AD药物的研究,112种药物的I期、II期或III期试验正在进行中,其中63%是疾病修饰疗法(DMTs),目的是改变AD的病程和改善预后,而不是控制症状。约有1/4的药物正在接受试验,以确定其增强患者认知能力,从而提高记忆力、语言能力、思维能力和判断力。大约10%的药物旨在减少行为症状,如激动,冷漠和睡眠障碍。
 
大多数正在研究的DMTs针对的是β淀粉样蛋白或tau蛋白。抑制分泌酶参与APP生成β-淀粉样蛋白是许多药物的主要作用机制。β位点应用切割酶(BACE)抑制剂靶向涉及裂解APP的第一步骤中的β-分泌酶,而γ-分泌酶抑制剂在第二裂解步骤中起作用。许多BACE抑制剂已被证明能够减少β-淀粉样斑块的形成,但尚未证实它们可逆转现有斑块或改善认知。此外,为了使这些药物有用,它们必须在疾病过程的早期就开始,这在大多数AD患者被诊断之前就已经开始了。因为除了APP之外,BACE还切除大脑中许多其他重要的蛋白质,研究必须解决阻止β-淀粉样蛋白生成的方法,同时尽量减少不必要的副作用. γ-分泌酶调节剂通过抑制γ-分泌酶,减少β-淀粉样蛋白在大脑中沉积。
  
疾病修饰疗法一个新的焦点是靶向tau蛋白,它与神经原纤维缠结有关。该领域的初步研究涉及减少tau聚集,结果令人失望。然而,这些努力引发了更多问题,在I和II临床试验中,7种疫苗免疫疗法正在测试新的药物。许多药物因其可缓解AD行为症状而被研究,此前已被批准用于其他疾病。这些重新使用的药物有时会从临床前的研究转向II期临床试验,从而缩短药物投入到临床应用的时间。如依他普仑和米氮平(抗抑郁药),卡马西平和左乙拉西坦(抗惊厥药)和利他灵(兴奋剂)等。
 
AD的有效治疗和DMT的发展面临很多挑战。尽管进行了广泛的研究,但这种复杂疾病的确切原因尚未确定。可能需要联合治疗,但目前的研究策略侧重于个体治疗。在动物模型中检测的新疗法通常缺乏人类的预测价值,并且许多测试的药物缺乏功效或具有不可接受的副作用等。此外,招募和随访长期药物试验的志愿者很困难,且将候选药物推向市场的成本往往过高。必须推进新的筹资战略,以确保开发安全有效的治疗方法,以满足AD患者及其亲人的迫切需求。
 

参考文献:

[1]Kristina Nikl,  Shana Castillo, EricHoie,et al.Alzheimer's Disease Current Treatments and Potential New Agents.USPharmacist. 2019;44(1):20-23.

[2]Luke D. Kim, Ronan M. Factora. Alzheimer dementia: Starting, stopping drugtherapy[J]. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2018 March;85(3):209-214.

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