睡眠不足?小心阿尔茨海默病!

阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,其组织病理学改变包括嗜银神经轴突末梢包绕Aβ蛋白形成的神经炎性斑、过度磷酸化的tau蛋白在神经元内高度螺旋化形成的神经元纤维缠结。可见,Aβ蛋白与tau蛋白是阿尔茨海默病发生的两大关键元素。既往研究发现,睡眠障碍可能增加阿尔茨海默病的风险,但其机制尚不清楚。去年,美国华盛顿大学医学院发表在《Science》杂志上的研究发现,睡眠-觉醒过程可调节小鼠脑组织液(ISF)和人类脑脊液(CSF)tau蛋白水平

 

tau蛋白是一种神经元胞质蛋白,其通常由神经元释放至细胞外即脑组织液,其释放随着兴奋性神经元活动增加而增加,但神经元的活动受到抑制时,tau蛋白的释放也随之减少。大量证据表明,一旦tau聚集,它可以经突触连接从一个区域扩散到另一个区域。

 

由于觉醒状态下神经元活性较高,Jerrah K. Holth等人首先研究了脑组织液中的tau水平是否随睡眠-觉醒过程而变化。为此,本研究测量了小鼠海马中tau水平。小鼠是夜行动物,其光照期多处于睡眠状态,而黑暗期多处于清醒状态,结果发现光照期脑组织液 tau水平较低;而黑暗期脑组织液tau水平几乎增加了2

tau蛋白相似,脑组织液乳酸水平也受神经元活动的影响:清醒状态下较高,睡眠状态下较低。

之后,就急性睡眠剥夺是否会改变脑组织液tau蛋白水平?”这一问题展开研究。在光照期开始3小时后,对两组小鼠通过人工刺激使小鼠保持清醒从而产生睡眠剥夺(SD),其中一组小鼠还被注射河豚毒素(TTX)以抑制神经元活动。结果显示睡眠剥夺导致脑组织液tau显著增加2

 

脑组织液乳酸的增加tau蛋白的增加结果相似。在注射河豚毒素(TTX)抑制神经元活动的睡眠剥夺小鼠中,由于神经元活性降低,脑组织液tau蛋白与乳酸水平均没有升高。

 

由此我们知道睡眠不足会增加小鼠脑组织液中tau蛋白,那么人类的脑脊液是否也会发生类似的变化为此,研究者对8名30-60岁的成年人进行脑脊液监测,结果发现,一夜不眠使脑脊液Aβ蛋白增加30%tau蛋白增加50%以上,并且脑脊液tau蛋白水平与脑脊液Aβ蛋白水平显著相关。

此外,研究者评估了睡眠剥夺对另外三种蛋白质的影响:神经元神经纤维轻链(NfL)α-突触核蛋白胶质纤维酸性蛋白(GFAP)结果显示,只有α-突触核蛋白在睡眠剥夺后增加了浓度水平,而NfLGFAP变化,这提示睡眠对蛋白水平的影响具有一定的特异性。

 

之后,研究人员就长时间的睡眠剥夺对tau沉积和播散的影响展开研究。他们对两组8-9周龄的小鼠单侧海马内注射tau蛋白纤维,并对其中一组进行28天的睡眠剥夺,结果显示,睡眠剥夺没有增加外源性tau蛋白在海马的种植,但显著增加了其向蓝斑(LC)的播散(蓝斑为通过突触与海马相联系,参与维持觉醒的大脑区域)。另一组实验中,对未注射tau蛋白的小鼠进行28天睡眠剥夺试验,结果发现tau蛋白水平并未增加,其推测这可能是因为可溶性tau蛋白过度增加抑制了神经元活性导致tau蛋白释放减少。

 

以上结果均表明急性睡眠剥夺会增加tau蛋白水平,慢性睡眠剥夺则增加tau蛋白播散

 

由于人为睡眠剥夺增加觉醒的同时也会增加睡眠反弹,我们很难说明tau蛋白的增加是因为觉醒增加还是睡眠反弹。为此,研究人员创造了一种转基因小鼠,注射氯氮平- N -氧化物(CNO)使小鼠维持长达12小时的觉醒,他们化学遗传学的方法操控控制觉醒的大脑区域--即乳头上核,由此可排除睡眠反弹带来的影响。结果显示,注射NaCl的小鼠相比,注射CNO后脑组织液 tau显著增加40%酸增加90%

研究表明脑组织液tau蛋白受睡眠-觉醒周期的调节,小鼠和人类脑组织液tau蛋白都因睡眠剥夺而显著增加,急性睡眠剥夺增加tau蛋白水平,慢性睡眠剥夺则促进tau蛋白播散。当神经元活性受抑制时,tau蛋白的释放则减少。此外,研究中观察到睡眠剥夺后人类脑脊液tauα-突触核蛋白水平增加,但并非所有的蛋白质在睡眠剥夺后都发生了变化,这一事实说明,这种变化更可能是由于特异性蛋白质的释放增加,而不是由于全脑ISF清除率的变化

 

本文揭示了睡眠-觉醒对tau蛋白水平的调控作用,这提示我们优化睡眠-觉醒过程应作为阿尔茨海默病tau蛋白病预防的重要干预指标。

 

文献来源:J.K. Holth el al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans . Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2546.

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